第189章名称：糖尿病心血管病变
病理：糖尿病的血管病变是常见的糖尿病并发症之一，这也是导致糖尿病病人死亡的主要原因之一，最常见的血管病变有心血管病变，脑血管病变，肾脏、视网膜及皮肤的微血管病变等。
一、血管
以冠状动脉、脑动脉、肾动脉、下肢动脉受累多见，其基本病理基础为动脉粥样硬化及微血管基底膜增厚、糖原沉积、脂肪样和透明样变性。在动脉内膜损伤的最早期，血小板及其他物质在损伤处聚集，可见内膜下有黄色1~2mm大小的粒块状突起物，并逐渐融合、增大，形成粥样斑块。斑块内有含大量脂质的巨噬细胞、TC、TG、LDL-C、磷酯、钙盐沉积。血管平滑肌细胞和成纤维细胞大量增殖。内膜伸出至管腔使管腔变窄。病变发展严重时，粥样斑块上出现溃疡、出血、血栓形成。血栓呈不规则的半月形，并有程度不同的、层次分明的机化、钙化。管腔狭窄、闭塞。动脉中层有不规则的增厚。中层及外膜均有纤维化、钙化。
二、心脏
心肌细胞内有大量糖原、脂滴和糖蛋白沉积，严重者可有局灶性坏死，心肌间质有灶性纤维化。心肌微血管内皮细胞增生，PAS染色阳性的糖蛋白类物质和玻璃样物质沉积在血管壁内，血管壁增厚。心肌细胞超微结构可见肌原纤维收缩蛋白明显减少，肌浆网横管系统扩张，心肌有收缩带形成，线粒体肿胀，闰盘粘合膜处细胞间隙增宽等改变。冠状动脉受累病变范围广，多数累及多支血管，病变严重，III~IV级病变多见。可伴发心肌梗死灶。
三、脑
可发生脑梗死，以多发性腔隙性梗死多见，并可发生脑萎缩与脑软化。
原因：
一、高胰岛素血症和胰岛素抵抗
高胰岛素血症常伴有高血压、高甘油三酯、高密度脂蛋白降低、低密度脂蛋白增加、T2DM。高胰岛素血症也可伴其他多代谢紊乱，如尿酸增高、肥胖等，因此又称多代谢综合征（X综合征），这些代谢紊乱可在糖尿病发生前出现。
高胰岛素血症促进动脉壁脂质的合成与摄取，阻止胆固醇的清除以及促进动脉壁平滑肌细胞的增殖，诱发和加剧动脉粥样硬化。
二、脂质代谢紊乱
糖尿病人发生冠心病的机率是正常人群的3倍，其中伴有脂代谢紊乱者的发病率更高，但这些糖尿病人的血清LDL-胆固醇并不一定升高。糖尿病患者高甘油三脂血症与冠心病的危险性增高是正相关和独立相关。伴有高甘油三酯和高胆固醇血症（>123mg/dl和220mg/dl）的男性冠心病死亡率较无高脂血症者高3倍多。低密度脂蛋白（LDL）或LDL-B型与冠心病死亡率增加明显相关。低密度脂蛋白糖基化（Gly-LDL）和氧化型低密度脂蛋白（OX-LDL）与糖尿病血管并发症的关系密切，其可能机制是：①OX-LDL能被巨噬细胞识别并吞噬，使细胞内胆固醇酯聚集，形成泡沫细胞，促进早期动脉粥样硬化的形成。Gly-LDL可直接与血管基质蛋白结合，使基底膜增厚，血管壁弹性降低，二者均能直接损伤血管内皮细胞，增加凝血酶原的活性，刺激血小板的聚集。②能引发免疫反应，使吞噬细胞释放IL-1β、TNFα等，导致血管病变的发生。③T2糖尿病患者体内自动氧化糖基化过程增强，自由基产生增多；同时，T2糖尿病病人抗氧化防御系统如抗坏血酸、维生素E等活性及作用降低。
糖尿病及动脉硬化中脂肪及脂蛋白代谢异常已知多年，并认为是发生动脉粥样硬化的重要因素或危险因子。在粥样硬化斑块中脂肪沉积以胆固醇及胆固醇酯为主，故在无糖尿病的动脉硬化病人中常强调高胆固醇血症、高低密度脂蛋白（LDL）血症与高β-脂蛋白血症为高脂血症中主要致病因素。
（一）胆固醇及低密度脂蛋白
在糖尿病中未妥善控制者往往以甘油三酯升高为主，血浆胆固醇仅轻度升高或正常。胆固醇大于6.47mmol/L（25mg/dl）者较低于4.99mmol/L（193mg/dl）者心肌梗死的患病率高4倍（特别有糖尿病者），也有认为糖尿病中由于LDL转化增速有利于动脉壁斑块沉积。
（二）高密度脂蛋白（HDL）胆固醇及其亚型HDL2
糖尿病2型未妥善控制时，HDL及HDL2往往减低，不论男女性均低于正常，尤其女性者降低更明显，经控制高血糖后HDL上升，降低程度还与甘油三酯增高相关，提示在T2糖尿病中HDL及HDL2可能与病情控制有关。由于新生态的HDL主要由肝脏产生，入血循环后其主要功能为清除胆固醇，与之结合后转运入肝脏而代谢，部分经胆汁排出，故可使血总胆固醇下降，为动脉粥样硬化与冠心病的保护因子。HDL（尤其是HDL2）下降有利于动脉粥样硬化与冠心病发生与发展。
（三）甘油三酯
三、内皮细胞和凝血机制异常
（一）血管内皮功能紊乱
1．VWF子因了增多
vWF因子是第八因子中的一种糖蛋白，由内皮细胞合成后释放入血浆参与凝血过程。近年来可用免疫技术测VIIIR：AG法或用瑞斯托菌素（ristocetin）诱导的血小板凝聚（称VIIIR：vWF）法测出血浆中vWF因子浓度。在DM中此浓度往往升高，已被许多人证实，尤其在小儿及无血管病变的糖尿病者中升高，提示为血管病变的原因。
2．前列环素（PGI2）降低
PGI2由花生四烯酸经环氧酶与PGI2合成酶（由血管内皮释放）作用而合成，具有扩张血管与拮抗血小板凝聚作用，可阻止血小板粘附于管壁而形成血栓。不论糖尿病1型或2型，PGI2的合成和其代谢产物6-酮-PGF（6-keto- PGF）均降低。
3．纤维蛋白溶解活力降低
在正常人血管内皮常释放适量纤维蛋白溶解酶原激活物至血循环，经激活纤维蛋白溶解酶原而生成纤维蛋白溶解酶后可促进多余的纤维蛋白分解成降解产物，起血管内防止凝血作用。糖尿病患者体内的纤维蛋白溶解活力降低，促进了血栓的形成。
（二）血小板功能失常
无论从糖尿病动物或病人，从体外或体内实验均已证明血小板功能失常易于发生高凝状态。由于vWF因子释放增多促进血小板粘附于操作内皮下层，故至今虽缺乏血小板粘附于血管壁的直接证据，从vWF因子增高可间接证明此现象。早期认为血小板功能异常与血管病变范围呈正相关，继而发现此种血小板凝集反应的敏感性增高可见于血管病变之前，而非血管病变所致。
血小板可释放由花生四烯酸合成的血栓素A2（TXA2）、前列腺素E（PGE）、前列腺素F2α（PGF2α）及丙二酰二醛。糖尿病人的血小板功能异常导致高凝状态，但血小板凝聚加强的原因大致是多种因素所致，包括血管病变等，虽在血管病变出现前血小板凝聚已加强。
糖尿病患者血管内皮依赖的血管舒张功能下降可能与下列因素有关：①NO合成减少；②NO灭活增加；③NO从内皮扩散到平滑肌的过程受阻；④一些受体功能发生改变（如NO受体下调）；⑤血管内皮释放的缩血管物质增多。
四、遗传因素
T2糖尿病、高血压、高脂血症、冠心病、肥胖均发现有家族聚集现象，目前认为这些疾病可能属多基因遗传病。并发现可能与红细胞膜钠-锂逆转换（SLC）、血管紧张素转换酶基因多态性、瘦素基因、载脂蛋白E基因的多态性等有关。
五、激素调节失常
（一）胰岛素
由于超生理剂量胰岛素可刺激动脉壁中层平滑肌增生，加强胆固醇、胆固醇酯及脂肪合成而沉积于动脉管壁，还抑制脂肪分解和胆固醇酯分解，形成高脂血症、高脂蛋白血症，促进动脉硬化形成。T2糖尿病往往有内源性高胰岛素血症；T1糖尿病虽缺乏内源性分泌，但由于外源性胰岛素治疗时往往产生高胰岛素血症，故不论1型或T2糖尿病者均可通过高胰岛素血症促成动脉硬化。
（二）及生长因子 未控制的糖尿病人的（GH）往往较正常人为高。兔主动脉中层细胞培养时加入GH血清可促进细胞增殖。缺乏GH的矮小症虽有糖尿病而不易患动脉硬化，均提示糖尿病人动脉硬化发生机制中有GH参与。近年还发现其他生长因子包括表皮生长因子、成纤维细胞生长因子、神经生长因子有IGF-1样作用，尤其是成纤维细胞生长因子可促进血管内皮细胞有丝分裂，提示可能与动脉硬化发生有关。
（三）性激素 行经期妇女较少发生动脉硬化与冠心病，提示雌激素有保护作用。用雌激素可提高血HDL水平，可解释育龄期女性血HDL高于男性，较少发生冠心病的原因。但给男性病人用雌激素反使冠心病恶化。在年轻女性，给予避孕药后往往发生高胆固醇及甘油三酯血症，表明雌激素过多有利于动脉硬化的发生。
（四）儿茶酚胺 在未控制的糖尿病中血浓度增高，但其意义与动脉硬化发病的关系未明。
六、高血糖症
长期高血糖是否致动脉硬化的问题尚未完全肯定，高血糖时血红蛋白与之结合成糖基血红蛋白，其输氧功能下降，尤其是葡萄糖酵解中2.3-DPG下降，氧分离更困难，以致组织缺氧；高血糖还通过醛糖还原酶生成较多山梨醇，可刺激动脉平滑肌细胞及成纤维细胞增生（体外培养）。故由此推测可影响动脉壁发生硬化。
七、微血管病变
DM中微血管病变与动脉粥样硬化的关系亦属推测，由于冠状动脉壁增厚及心肌纤维化等疑及此因素，但未能肯定。
八、其他
许多因素为非糖尿病病人伴动脉硬化者所有，可能也是糖尿病人发生动脉硬化的危险因素，包括遗传、高血压、吸烟，少体育锻炼、肥胖、种族、营养等。但这些因素不能解释糖尿病人中动脉硬化发生机制方面的特点。