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第065章、肝性脑病

第六十五章、肝性脑病

   肝性脑病(hepatic encephalopathy, HE)是严重肝病引起的、以代谢紊乱为基础的 神经精神综合征,其主要表现为意识障碍、行为失常和昏迷。由于肝性脑病的最后阶段 往往表现为昏迷,故亦称肝昏迷。

   (一) 病因和分类

   大部分肝性脑病是由肝硬化引起的,其中以肝炎后肝硬化最多见。肝硬化患者发生 肝性脑病的达70%,少部分肝性脑病见于重症病毒性肝炎、中毒性肝炎、药物性肝病 尊急性、暴发性肝功能衰竭阶段,更少见的病因是原发性肝癌、严重胆道感染等。

   根据引起肝性脑病的原因不同,可将肝性脑病分为外源性和内源性两类。外源性肝 性脑病是指由肠道吸收的有毒物质未经肝解毒就直接进入体循环,作用于中枢神经系统 所引起的,多继发于晚期肝硬化或门-体静脉分流术后,病程缓慢、反复发作、有明显 诱因,但近期预后良好,又称慢性型肝性脑病。内源性肝性脑病多由重型病毒性肝炎、 晚期肝癌以及药物、毒物所致的严重急性肝中毒,使肝细胞广泛坏死,肝细胞解毒功能 降低而引起的,常呈急性经过,无明显诱因,也称急性型肝性脑病。

   (二) 发病机制

   1.氨中毒学说肝硬化患者摄入高蛋白饮食或含氮类物质时,易诱发肝性脑病,限制蛋白饮食或用降血氨药后病情好转。临床资料证实,肝性脑病患者8()%有血氨升 高的现象,说明肝性脑病的发生与血氨升髙密切相关。

   正常情况下,血氨的生成与清除保持动态平衡,使血気水平相对稳定。-股不超过 59Mmol/L (l()0Mg/dl)o在严重肝病时,机体内氨的生成过多,而肝功能严重受损对氨 的清除能力降低,致使血氨水平显著增髙。高浓度的氨通过血脑屏障进入脑组织,引起 脑功能障碍。

   (1)血氨增高的原因:肝性脑病时血氨增髙是由氨的生成过多和氨的清除减少引 起的。

   1)氨的生成增多:其原因可能有:①肝硬化时门静脉髙压,胃肠道粘膜淤血、水 肿,或由于胆汁分泌减少,消化、吸收及排空功能障碍,使肠内未消化吸收的蛋白质成 分增多,肠道内细菌生长活跃至氨的生成显著增多;②肝硬化时导致的上消化道出血, 血液中蛋白质(每100ml血液约含20g蛋白质)经肠道细菌分解也可产生氨;③肝硬化 晚期合并肾功能障碍发生氮质血症时,大量的尿素弥散至胃肠道,经肠内细菌作用生成 氨;④肝性脑病初期,患者躁动不安使肌肉活动增强,肌细胞内腺甘酸分解代谢增强, 使氨的生成增多。

   2)氨的清除不足:正常情况下体内氨的清除主要是在肝细胞内经鸟氨酸循环生成 尿素,在此过程中,生成Imol尿素消除2mol氨。肝硬化时,肝细胞严重受损,肝内酶 系统受到严重影响,致使鸟氨酸循环障碍,尿素合成减少,血氨不能得到有效清除;此 夕卜,肝硬化时门-体侧支循环的建立,或门-体静脉分流术后,由肠道吸收的氨部分或大 部分未经肝清除而直接进入体循环,引起血氨增高。

   (2)氨对脑组织的毒性作用:血液中高浓度的氨可通过血脑屏障进入脑组织,引起 脑功能障碍。氨对脑组织的毒性作用,至今尚不十分清楚,其作用机制可能是多方面 的,如干扰脑细胞的能量代谢、使脑内神经递质的含量改变,刺激大脑边缘系统及影响 神经细胞膜的正常功能等。

   干扰脑组织的能量代谢:长期以来认为血氨升高可引起脑能量代谢障碍,从而引起 肝性脑病。其主要根据是:大脑皮层是人类精神和意识活动的高级中枢,皮层细胞的代 谢和功能正常为意识清醒和精神正常的基本条件。由于脑的功能复杂、活动频繁,需要 充足的能量供应。脑组织所需要的能量主要来自葡萄糖的氧化。因脑内贮存的糖原甚 微,又无中性脂肪,脑组织依赖血液输送的葡萄糖供应能量,当供给脑的血糖一旦减 少,或血糖水平正常而供氧不足,葡萄糖氧化的有关酶活性降低,均会使能量来源不足 或缺乏,致使神经细胞功能低下,甚至发生昏迷。许多研究证明,肝性脑病时脑血流量 和耗氧量均减少,葡萄糖的利用也减少,肝性脑病的基本生化缺陷是脑能量代谢障碍, 即干扰葡萄糖的氧化过程。氨与脑细胞内a-酮戊二酸结合生成谷氨酸,一方面使三梭酸 循环的中间代谢产物a-酮戊二酸减少,影响了细胞内糖的有氧代谢,同时又消耗了大证 还原型辅酶I (NADH),妨碍了呼吸链中的递氢过程,以致ATP产生不足。氨与谷氨 酸结合生成谷氨酰胺的过程中,还消耗了大量ATP,因此,脑活动所需要的能量不足, 使脑细胞功能低下,出现肝性脑病(图13-3)。

   脑内神经递质的改变:氨中毒可使脑内的兴奋性神经递质如谷氨酸、乙酰胆碱减 少,而抑制性神经递质,-氨基丁酸、谷氨酰胺增多,使递质之间失去平衡,导致中枢

   神经系统功能紊乱(图13-3)

   还有些研究认为,脑内氨可干扰神经细胞膜的离子转运,引起细胞内缺钾,使脑细 胞的电位变化和兴奋过程发生异常而导致昏迷。血氨升高对大脑边缘系统的刺激可引起 情绪、记忆、性格、行为等方面的变化。

   2.假性神经递质学说脑干网状结构位于中枢神经系统的中枢位置,对于维持大 脑皮质的兴奋性和醒觉有特殊意义。醒觉时意识存在,睡眠时意识丧失。上行激动系统 能激动整个大脑皮质的活动,维持其兴奋性,使机体处于醒觉状态。当这一系统活动减 弱时,大脑皮质就从兴奋转入抑制,进入睡眠。当其活动极度降低或无活动时便昏睡不 醒。上行激动系统在网状结构中多次更换神经元,所通过的突触特别多,突触在传递信 息时需要正常神经递质,如去甲肾上腺素和多巴胺等。肝性脑病时,可能是由于正常神 经递质合成减少和(或)被假性神经递质所取代,使脑干网状结构中神经突触部位的冲 动传递发生障碍,最后导致昏迷。

   正常情况下,蛋白食物中的芳香族氨基酸,如苯丙氨酸和酪氨酸经肠内细菌脱按酶 的作用合成酪胺和苯乙胺,这些胺类物质由肠道吸收后经门静脉进入肝,在单胺氧化酶 的作用下,被氧化消除。当肝功能严重受损时,肝细胞解毒功能低下,酪胺和苯乙胺不 能被及时消除而进入体循环,或肝硬化时门-体侧支循环形成,致使这些胺类物质绕过 肝未经肝细胞氧化直接进入体循环,并通过血脑屏障进入脑组织,在B-羟化酶的作用下 而羟化形成苯乙醇胺和羟苯乙醇胺(图13-4)。由于苯乙醇胺和羟苯乙醇胺的化学结构 与正常的神经递质去甲肾上腺素、多巴胺十分相似,但其生理效应较正常神经递质弱得 多,被称为假性神经递质(图13-5)o当脑干网状结构中假性神经递质增多时,则竞争 性地取代正常神经递质而被神经末梢所摄取并贮存,当神经冲动时再释放出来-、因假性

神经递质的效能远较正常神经递质弱,致使网状结构上行激动系统功能失常,传到大脑 皮质的兴奋冲动受阻,大脑功能发生抑制,出现意识障碍,乃至昏迷。

OH

HO—CH2—CH2—NH7 CH2—NH2

HOZJ .

多巴胺 羟苯乙醇胺

   (正常神经递质) (假性神经递质)

图13-5正常神经递质与假性神经递质化学结构式比较

   此外,肝性脑病的发生还可能与胰岛素-血浆氨基酸失衡(支链氨基酸减少,芳香 族氨基酸增多)及低血糖有关。

   肝性脑病的发生机制极为复杂,常因原发病而异。各种学说都缺乏足够的实验依 据,临床上又有许多难以用以上学说解释的事实,所以目前对肝性脑病发生的机制尚未 完全定论。

    (三)肝性脑病的诱因

   1.上消化道出血是肝性脑病最常见的诱因。肝硬化时,由于门静脉高压引起食 管下段静脉丛曲张,当进硬食或剧烈呕吐时可致曲张的静脉破裂出血。淤积在肠道内的 血液经细菌作用产生大量的氨,致使血氨升高。由于出血,可引起血容量减少,血压下 降,肝、脑供血不足、缺氧,致使代谢功能障碍,促进肝性脑病的发生。

   2.药物使用不当多数药物在肝微粒体酶的催化下进行生物转化而解毒。严重肝 病时肝细胞受损可影响肝微粒体酶的活性,肝解毒功能降低,如对镇静剂和麻醉剂的分 解减少,长期服用这类药物,即使是正常剂量也易引起蓄积中毒,对中枢神经系统产生 抑制作用,促进肝性脑病的发生。排钾性利尿药可引起电解质平衡紊乱。低钾血症又可 继发碱中毒,碱中毒时可使血中游离NH3增多,NH3进入脑组织的量也增多,从而促 进肝性脑病的发生。

    3.摄入过多富含蛋白质的药物和食物,也可因血氨增高而促发肝性脑病。

   4.感染细菌及其毒素可加重肝细胞的损害,其解毒功能进一步下降,使氨合成 尿素减少;感染所致的发热使分解代谢增强,非蛋白氮生成增加,氨的生成增多;品菌 —140 —

毒素和高热还能增加氨的毒性反应°

   5.腹腔穿刺放腹水过多过快可使物内压骤然下降,门辭脉系统血管扩张,血管 床增加,回流到肝的血液减少,肝细胞发生缺氧坏死,肝功能障碍加重,导致肝昏迷, 另外,大ht放版水,也可因蛋白质和电解质丧失过多而促进肝性脑病的发生。

   6.便秘便秘使肠内容物滞留,氨和其他毒性物质的生成、吸收増多。便秘还可 以増加腹压,使I |静脉压升高,门-体分流量増多,从肠道直接进入体循环的有毒物质 增多,也是促进肝性脑病发生的原因。

   (四)肝性脑病的防治原则

   肝性脑病病情严重,预后差。因此,防治肝功能不全的发生和发展非常重要|

   1.防治肝炎与肝硬化病毒性、中毒性和药物性肝炎既可发展成为重型肝炎,导 致急性肝功能不全;也可发展为肝硬化导致慢性肝功能不全。所以,防治肝炎对降低肝 性脑病的发生至关重要。

   2.消除诱因对慢性肝炎,特别是对失代偿性肝硬化患者尤为重要。如严格控制 蛋白摄入依以减轻氮负荷、防止曲张的食管静脉丛破裂出血(包括禁食硬质食物)、防 止感染、慎用药物' 保持大便通畅、及时调节电解质与酸碱平衡紊乱等,对肝性脑病的 防治具有重要意义。

   3.降低血敏 降低血気的主要措施有:①给降血氨药物如谷氨酸、精氨酸等:谷 翅酸可与氨结合成无毒的谷氨酰胺;精氨酸的作用是促进鸟氨酸循环,加速尿素合成。 ②口服新客索可抑制肠内细菌的生长繁殖,减少氨的生成。③口服乳果糖,因其可在肠 内被细菌分解成乳酸和醋酸,降低肠内的pH,使氨的生成与吸收减少。

   4.促进正常神经传导功能恢复常选用左旋多巴。左旋多巴通过血脑屏障进入脑 组织后,在多巴脱段酶的作用下生成多巴胺,再经陌羟化酶的作用生成去甲肾上腺素以 取代神经末梢突触中的假性神经递质,恢复其正常的传导功能。

   5.其他如有低血糖时,应酌情补充葡萄糖。有血浆氨基酸失衡时,可输入相应 的氨基酸如支链氨基酸,以恢复血浆氨基酸的平衡,临床上已证明,输入复方氨基酸溶 液(FOso)能获得较好疗效。如有脑水肿时可用甘露醇脱水治疗。

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